Механизм возникновения боли при воспалении

Механизм возникновения боли

Механизм возникновения боли при воспалении

Человек может испытывать боль от укола, укуса насекомого, ожога или травмы. Расположенные на коже рецепторы вызывают серию событий, которая представляет собой перемещение электрического импульса к спинному мозгу.

Спинной мозг, в свою очередь, является своеобразным центральным реле, в котором болевой сигнал может быть заблокирован, усилен либо изменен каким-либо другим образом до того, как он поступит в соответствующий центр головного мозга.

Одна из областей спинного мозга – дорсальный рог – играет особую роль в приеме болевых импульсов.

Наиболее часто болевой сигнал поступает в таламус, откуда транслируется дальше – к коре.

Таламус также является зоной хранения полученных изображений и является ключевым звеном в передаче любых сообщений между различными зонами головного мозга и частями тела.

У людей, перенесших ампутацию, изображение ампутированной конечности сохраняется именно в таламусе – отсюда возникновение фантомных болей.

Нейромедиаторы

Боль представляет собой сложный процесс, вызывающий запутанное взаимодействие между множеством различных важных химических веществ головного и спинного мозга. Основная функция этих химических соединений (нейромедиаторов) – это передача нервных импульсов между клетками тела.

В человеческом организме существует множество различных нейромедиаторов; некоторые из них играют существенную роль в передаче именно болевых импульсов. Некоторые химические соединения отвечают за умеренные болевые ощущения, другие – за сильные боли.

Химические вещества взаимодействуют при передаче болевого импульса со стимулирующими рецепторами нейромедиаторов, находящимися на поверхности клеток: каждому рецептору соответствует определенный нейромедиатор.

Рецепторы функционируют как своеобразные ворота, которые позволяют болевым импульсам пройти к соседним клеткам. Одним из наиболее интересных химических соединений такого рода является глутамат.

Во время проведения лабораторных экспериментов мыши, у которых были заблокированы глутаматные рецепторы, показали менее выраженную реакцию на боль. Ещё одной, имеющей особую важность в передаче боли, категорией рецепторов являются опиатоподобные рецепторы.

Морфий и тому подобные опиоиды работают, соединяясь с данными рецепторами и активируя ингибирующие боль проводящие пути – таким образом, блокируется и болевой импульс.

Рецепторы, отвечающие только на болевые импульсы, называют, соответственно, болевыми рецепторами. Болевые рецепторы представляют собой тонкие волокна нерва, расположенные в мышцах, коже и других тканях тела, которые, при стимуляции, передают болевые импульсы в спинной и головной мозг.

Обычно болевые рецепторы отвечают только на очень сильные стимулы – к примеру, на травматические повреждения.

Однако, когда ткани повреждаются или воспаляются – к примеру, при чрезмерном загаре или инфекционных поражениях – они продуцируют химические соединения, которые существенно увеличивают восприимчивость болевых рецепторов, заставляя их передавать болевые импульсы в ответ даже на сравнительно легкие стимулы – к примеру, дуновение бриза или осторожное поглаживание кожи.

Естественные обезболивающие

Естественные болеутоляющие, продуцируемые телом, могут оказаться наиболее эффективными и многообещающими обезболивающими средствами – именно они находятся в центре внимания множества исследователей.

Головной мозг может активизировать выделение болеутоляющих – таких как серотонин, норэпинефрин и другие, подобные опиоидам, химикаты.

Очень многие фармацевтические компании работают над тем, чтобы синтезировать такие вещества в лабораторных условиях.

Эндорфины и энкефалины – это ещё одна категория природных болеутоляющих. Эндорфины отвечают за позитивные ощущения, испытываемые многими людьми после выполнения физических упражнений – также они участвуют в возникновении радости при курении.

Точно таким же образом же пептиды играют роль в болевых реакциях. У лабораторных мышей, разведённых специально для того, чтобы определить эффект от недостатка двух пептидов, наблюдалась существенно сниженная реакция на сильную боль.

Интересно, что при этом на умеренные болевые ощущения такие мыши реагируют точно также, как и те, у которых недостающий ген в наличии. Результаты данного исследования позволяют предположить, что эти два пептида принимают участие в передаче болевых импульсов – особенно интенсивных.

Дальнейшие поиски в данной области, возможно, смогут дать ключ к созданию препаратов, которые станут прорывом в области лечения болей.

Также ведутся исследования в области разработки мощных анестезирующих медикаментов, которые будут оказывать воздействие на рецепторы ацетилхолина.

К примеру, у одного из видов эквадорских лягушек в составе кожи было найдено химическое вещество, которое, при своей высокой токсичности, является удивительно мощным анальгезирующим средством, и при этом схоже по своей структуре с никотином.

Разрабатываются менее ядовитые составы, которые будут оказывать схожее воздействие на ацетилхолиновые рецепторы и, возможно, станут более сильным веществом, чем морфий, однако, лишенным его негативных побочных эффектов.

Идея использовать рецепторы в качестве своеобразных ворот для обезболивающих препаратов является достаточно новой, однако, она уже подкреплена соответствующими экспериментами с использованием субстанции P.

Исследователи смогли выделить небольшое скопление нейронов спинного мозга, которые формируют главную часть проводящего пути, ответственного за передачу постоянных сигналов боли в мозг.

Путем введения особого химического препарата, содержащего субстанцию P, связанную химически с сапорином, это группа клеток, единственной функцией которых – сообщать организму про постоянную боль, была уничтожена. Рецепторы для субстанции Р служили входными вратами для состава в целом.

В течение нескольких дней после инъекции, нейроны-мишени, расположенные во внешнем слое спинного мозга вдоль всей его длины, были убиты. Поведение животных было абсолютно нормальным, они не показывали признаков хронической боли. Примечательно, что на острую боль животные реагировали нормально.

Это – критический сигнал, поскольку организму очень важно сохранять способность тела обнаруживать потенциально вредное воздействие внешней среды. Сохранение реакции на острую боль – и при этом прекращение боли хронической, вот какой была цель данного исследования. Если результаты смогут быть подтверждены клинически, то введение подобных составов, например, посредством поясничной пункции, стало бы еще одним способом лечения хронической боли.

Естественные анестетики

Другой многообещающей областью исследования является возможное использование естественных анестезирующих способностей тела. Была произведена трансплантация хромаффинных клеток в спинной мозг лабораторных животных, у которых до этого экспериментально был вызван артрит. Хромаффинные клетки продуцируют несколько природных анестезирующих веществ.

В течение примерно одной недели лабораторные крысы, которым производилась данная пересадка, прекращали подавать контрольные признаки боли. Высказывается предположение, что пересадка помогает животным справиться с вызванным болью клеточным повреждением.

В настоящее время проводится обширное экспериментальное исследование, которое покажет, может ли данная техника применяться на людях.

Еще один способ управлять болью периферически, то есть, за пределами мозга, это ингибирование гормонов, называемых простагландинами. Простагландины вызывают стимуляцию нервных волокон в месте повреждения, становясь, в итоге, причиной воспаления и лихорадки. Определенные препараты, включая НПВС, действуют против таких гормонов, блокируя фермент, необходимый для их синтеза.

Во время приступа мигрени стенки кровеносных сосудов удлиняются или расширяются; считается, что значительную роль в данном процессе играет серотонин. Перед приступом мигрени у пациентов наблюдается резкое падение уровня серотонина.

Препараты для лечения мигрени называют триптанами – суматриптан (Imitrix®), наратриптан (Amerge®), золмитриптан(Zomig®).

Они называются группой агонистов серотонина, поскольку схожи с естественным (эндогенным) серотонином и связываются с определенными подтипами его рецепторов.

Прорыв в изучении генетики человека позволил значительно продвинуть и разработки новейших лекарственных средств. Например, уже известно, что анестезирующие свойства кодеина, в большей степени, зависят от фермента печени CYP2D6, который участвует в реакции преобразования кодеина в морфий.

Незначительный процент населения земного шара генетически испытывают недостаток данного фермента, и если им вводят кодеин, то он не приносит должного облегчения. Также фермент CYP2D6 участвует в расщеплении ряда других препаратов. Пациенты с генетически обусловленным дефицитом данного фермента могут значительно пострадать от токсического влияния данных лекарственных средств.

В настоящий момент происходит тщательное исследование роли данного фермента в процессе восприятия и передачи болевого сигнала.

Связь между нервной и иммунной системами очень важна. Цитокины, белки особого типа, являются составляющей частью как первой, так и второй из них. Цитокины могут вызвать боль и воспаление даже при отсутствии какого-либо повреждения или же раны. Определенные типы цитокинов связаны с повреждением нервной системы.

После любой травмы уровень цитокинов повышается, как в головном, так и в спинном мозге, а также на месте раны, в элементах периферической нервной системы.

Если мы сможем до конца понять роль цитокинов в механизме возникновения и проведения болевого импульса, то это даст, возможно, ключ к созданию принципиально новых болеутоляющих препаратов.

« предыдущая страница  |  продолжение статьи »

Материал оказался полезным?   

Источник: http://abromed.ru/diseases/neurology/pain/principles/

Признаки воспаления, как снять боль

Механизм возникновения боли при воспалении

Воспаление – сложный процесс, возникающий в ответ на какое-либо повреждение либо патогенный раздражитель и имеющий целью локализацию, уничтожение и ликвидацию патогенных факторов.

Симптомы воспалений

Различают пять признаков воспаления:

Краснота связана с расширением сосудов, развитием артериальной гиперемии и «артеризацией» крови в венах.

Опухоль, или припухлость, в своей основе имеет инфильтрат, образующийся из-за выпота жидкости в ткани и отека.

Повышение температуры: возникает из-за повышенного притока теплой артериальной и «артеризированной» крови, что приводит к ускорению метаболизма — увеличивается теплопродукция и теплоотдача в месте воспаления.

Происходит образование различных активных веществ, называемых медиаторами воспаления: брадикинина и серотонина, РН сдвигается в кислую сторону, ткани распадаются с выделением субстрата распада и повышением осмотического давления.

Это приводит к выходу из кровеносных сосудов жидкости, которая сдавливает нервные окончания ткани, вызывая боль.

Функция нарушается иногда на ограниченном участке, чаще страдает организм целиком.

Признаки воспаления

Существуют общие признаки воспаления:

Повышение уровня лейкоцитов крови. Это обусловлено активацией лейкопоэза и перераспределением клеток в крови.

Изменение белкового состава крови и появление белков так называемой «острой фазы»: С — реактивного белка, альфа- и гаммаглобулинов.

Подъем температуры тела из-за поступления пирогенных веществ из места воспаления. Представляет реакцию организма, способствующую повышению иммунитета.

Изменение количественного и качественного состава крови – увеличение трансаминаз, гиалуронидазы и тромбокиназы.

Ускорение СОЭ в связи с агломерацией эритроцитов и изменением вязкости крови.

Изменение количества гормонов: увеличение катехоламинов и кортикостероидов.

Изменение иммунитета: нарастание титра антител и развитие аллергических реакций местного и общего типа.

Признаки интоксикации: головная боль, тошнота, ломота в теле.

Причины воспаления

Воспалительный процесс в организме может вызвать ряд причин, среди которых:

  • Биологические: бактерии и вирусы, грибки и паразиты.
  • Физические: повреждения и травмы.
  • Воздействие низких или высоких температур, лучевой и электрической энергии.
  • Химические: яды, токсины, химические соединения.
  • Аутоиммунные: начинают вырабатываться агрессивные клетки.
  • Паранеопластические: при злокачественных опухолях.
  • Гнойно-септические.

Альтерация

Начальная стадия процесса – проявляется нарушением трофики клеток и тканей с последующим развитием некроза. Именно в этой фазе выбрасываются медиаторы воспаления, что «запускает механизм».

Экссудация

Происходит рефлекторный спазм сосудов в месте воспаления, который быстро меняется на расширение сосудистой сети. Воспалительная гиперемия ведет к повышению температуры и красноте пораженного участка.

Кровоток замедляется вплоть до стаза. Повышение проницаемости стенок сосуда в месте воспаления ведет к экссудации плазмы и клеток крови в ткани. Это способствует появлению экссудата, инфильтрата и болевым ощущениям.

Пролиферация

Завершающая фаза процесса. Размножение клеток ведет к устранению последствий воспаления. На этом этапе возможны клеточные изменения – превращение клеток мезенхимы в фибробласты, которые в конечной стадии образуют белок коллаген и коллагеновые волокна.

По типу процесса

Серозный. Развивается на слизистых и серозных оболочках, коже, в соединительной ткани. Причины – токсины, яды, химикаты.

Фибринозный. Располагается на слизистых и коже, в зеве, ранах и полых органах – желудке и кишечнике, матке и мочевом пузыре. Вызывается вирусами, кокками, микобактериями, палочкой дифтерии и некоторыми токсинами.

Гнойный. Возникает в любой ткани или органе. Вызывается любыми гноеродными микробами. Может протекать как остро, так и хронически. Существует в форме абсцесса, эмпиемы, флегмоны и любых гнойных ран.

Гнилостный. Возникает из-за гнилостных микроорганизмов, попавших в очаг воспаления. Способствующие факторы: ослабленный иммунитет, астения, наличие хронического воспаления, продолжительные гнойные процессы.

  Как снять боль при межреберной невралгии

Геморрагический. Развивается на фоне серозного или же гнойного воспаления вследствие высокой проницаемости сосудов. Часто — из-за вирусной инфекции.

Смешанный — на фоне любой инфекции, аллергической реакции, химического либо термического повреждения.

По состоянию

Воспаление бывает острым, подострым и хроническим.

Причины хронического воспаления:

  • Наличие в организме хорошо выживаемых грибков и микроорганизмов.
  • Продолжительное воздействие патологических факторов.
  • Хронические стрессы, вызывающие повышение уровня катехоламинов и глюкокортикоидов.
  • Изменение иммунитета (иммунная агрессия) при ряде коллагеновых болезней – волчанке и ревматоидном артрите.
  • Утрачивание клетками, поглощающими вредные частицы, своих функций. Имеет место при врожденной или приобретенной патологии.

Хроническое воспаление часто приводит к серьезным осложнениям и инвалидности.

Чем и как снять боль при воспалении по локализации

При болевом синдроме снять боль при воспалении можно при помощи любых аналгетиков:

  • Анальгин, Пенталгин,
  • Кетонал, Индометацин,
  • Вольтарен.

Хороший эффект отмечается от ректального применения аналгетиков – Вольтарен в суппозиториях. Все вышеперечисленное оказывает и жаропонижающий эффект.

При наличии воспаления на коже – применение йода, зеленки, мазей и паст.

При поражении слизистых ротовой полости и верхних дыхательных путей – полоскание горла раствором фурацилина, ромазулана, применение Каметона. При насморке – капли в нос.

При воспалении слизистой желудка и кишечника – Беллалгин или Белластезин, спазмолитики (Но-шпа, Дротаверин).

При воспалении мочевого пузыря снять боль можно аналгетиками вместе со спазмолитиками, добавив Фурадонин.

При воспалении костно-мышечной системы – растирание Меновазином, Випросалом. Компрессы на область суставов.

В более сложных случаях – воспаление матки, придатков, легких, нефрит и другие – необходимо обратиться к специалисту: урологу, гинекологу, пульмонологу, эндокринологу для обследования и грамотного лечения. Самостоятельное лечение серьезных заболеваний не допустимо.

Источник: https://medprior.ru/prichiny-vospalenija-kak-snjat-bol/

Болевой синдром в неврологии: причины и лечение в СВАО Москвы

Механизм возникновения боли при воспалении

Болевой синдром, или альгосиндром – это сложный комплекс болезненных ощущений различной степени тяжести. Обычно располагается в области основной патологии – травмы, места сосудистого спазма, больного органа, сустава; реже имеет неясный или блуждающий характер. 

Внимание! Боль – это защитная реакция на патологическое воздействие, которая сигнализирует об угрозе здоровью. Даже незначительное проявление дискомфорта игнорировать нельзя, так как болевой синдром – основной маркер проблем с организмом.

При травматических болях следует обращаться к травматологу или хирургу, при внутренних (органных) – к терапевту или узкому специалисту. Диагностикой и лечением альгосиндромов неясной этиологии или с поражением нервной системы занимается врач-невролог.

Классификация

По субъективным проявлениям боль может быть колющей, режущей, тянущей, пульсирующей, давящей, ноющей и т.п. Вне зависимости от причины, проявление может быть острым и хроническим.

Острый болевой синдром сопровождает острые патологические процессы и длится не более 2-3 месяцев. По истечение этого срока он либо проходит вместе с причиной его вызывающей, либо переходит в хроническую стадию. Это совсем не обязательно сильная и резкая (острая) боль, и ее легко можно устранить анальгетиками и анестетиками.

Хронический болевой синдром может длиться годами. Часто является единственным признаком патологии и плохо поддается медикаментозному купированию. Со временем провоцирует депрессию, беспокойство, апатию – вплоть до полной деградации личности.

На заметку! И острая, и хроническая форма могут иметь различную степень интенсивности – от легкой до нестерпимой. Многое зависит от причины, расположения и субъективных особенностей пациента.

В зависимости от локализации можно выделить широкий спектр альгосиндромов. Основные из них:

  • миофасциальный – связан с перенапряжением мышц и фасций, не имеет четкой привязки к органу, связан с травмами и физическими перегрузками;
  • абдоминальный – объединяет патологии брюшной полости, в первую очередь в области ЖКТ;
  • вертеброгенный – в медицине известен как корешковый болевой синдром; проявляется при сжатии или травмировании спинномозговых отростков;
  • анокопчиковый – формируется в нижнем отделе позвоночного ствола и задней стенки малого таза с вовлечением прилежащих органов – толстой кишки, половой системы;
  • пателлофеморальный – является следствием артрозных изменений в коленном суставе;
  • нейрогенный – связан с поражением нервных структур, в первую очередь – головного и спинного мозга.

Болевой синдром: причины возникновения

Основные причины боли – травмы, спазмы, нарушения кровообращения, инфекции, отравления, ожоги и переохлаждения, деформации и деструкции различных участков опорно-двигательной системы (позвоночника, суставов).

С учетом особенностей происхождения различают 2 большие группы альгосиндромов – ноцицептивный и нейропатический.

Ноцицептивная боль

Возникает при воздействии раздражителей непосредственно на болевые рецепторы, расположенные в тканях по всему организму. Может быть легкой или нестерпимой, но в любом случае легко купируется анальгетиками и быстро проходит при устранении причины. В зависимости от типа и расположения этих рецепторов, ее подразделяют на 2 подвида:

  • соматическая боль – имеет поверхностное проявление с четкой локализацией; характерна для воспалительного процесса, отеков, травматических повреждений (ушибы, переломы, разрывы, растяжения и т.п.), а также некоторых нарушений метаболизма и кровообращения;
  • висцеральная боль – появляется при повреждении внутренних органов; имеет более глубокое залегание и плохо просматриваемую локализацию; в качестве примера можно привести кардиомиалгию, почечную колику, язвенную болезнь.

Механизм ноцицептивного синдрома связан с выработкой специальных медиаторов боли – ацетилхолина, гистамина, брадикининов, простагландинов. Накапливаясь в области повреждения, они раздражают ткани, вызывая неприятные ощущения. Дополнительный эффект исходит от факторов воспаления, вырабатываемых лейкоцитами.

Нейропатическая боль

Возникает при воздействии непосредственно на функциональные структуры периферической и центральной нервной системы – нервные отростки, а также отделы головного и спинного мозга.

Иногда сопровождается патологическим возбуждением нейроструктур с формированием аномальной реакции на неболевые раздражители (простое прикосновение).

Часто проявляется как хроническая боль, поэтому может плохо поддаваться купированию.

Имеет 2 разновидности:

  • периферическая – при поражении нервных отростков в виде невралгий, невропатий, невритов, туннельных синдромов;
  • центральная – развивается как следствие острого нарушения мозгового кровообращения, спинномозговых травм, миелопатий, рассеянного склероза;
  • дисфункциональная – проявляется как несоответствие между силой воздействия раздражителя и ответной реакцией организма; является следствием дисфункции ЦНС.

На заметку! В качестве отдельной группы выделяют психогенный альгосиндром. В этом случае повреждения организма отсутствуют, а характерные для него хронические боли являются следствием фантазий и страхов самого пациента. Он может развиваться как вариант нейропатической боли или при вынужденном длительном существовании с сильными ноцицептивным болевым синдромом.

Симптоматика

Основной признак болевого синдрома – постоянная или периодическая боль определенной, мигрирующей или неясной локализации. При этом ощущения могут быть резкими или тянущими, колющими, ноющими, пульсирующими. Все остальные признаки зависят от причины и характера недуга. Среди них:

  • дискомфорт при движении, стихающий в состоянии покоя;
  • болезненные ощущения в неподвижном положении;
  • иррадиация в другие части тела;
  • повышение температуры в области болезненных ощущений;
  • проявление альгосиндрома при незначительном прикосновении (характерно для нейропатий);
  • нарушение чувствительности в прилегающей зоне.

Болевой синдром может сопровождаться отечностью и покраснением поврежденных тканей, а также слабостью, повышенной утомляемостью, общей подавленностью.

Диагностика

Последовательность действий при диагностике причин болевого синдрома зависит от его расположения, характера и сопутствующих симптомов. При болях невыясненной локализации первоочередное внимание уделяют инструментальным методам – УЗИ, рентгенографии, МРТ, КТ, ЭКГ, гастродуоденоскопии и т.п. Список тестов и анализов назначает травматолог, терапевт, хирург или другой узкий специалист.

Для оценки интенсивности болевого синдрома используют 2 системы градации – упрощенную и расширенную.

Упрощенная «шкала переносимости» включает 3 стадии: 

  • легкая боль – не мешает движению и выполнению повседневных дел;
  • сильная боль – нарушает нормальный ритм жизни, не позволяет выполнять обычные действия;
  • нестерпимая боль – спутывает сознание, способна спровоцировать обморок и шоковое состояние.

Расширенная градация подразумевает использование визуальной шкалы субъективной оценки – от 0 до 10, где «десятка» означает сильный болевой шок. В процессе обследования пациенту предлагают самому оценить интенсивность боли, потому результат может не соответствовать реальности.

Внимание! Интенсивность боли не всегда свидетельствует о тяжести патологического процесса, поэтому «прощаться с жизнью» при сильных болях, так же как и недооценивать легкую болезненность, не стоит.

Только установив причину боли, ее интенсивность и характер, врач назначит подходящие обезболивающие препараты. Это связано с отличиями в механизме действия у разных групп анальгетиков – что подходит при ноцицептивном синдроме совершенно не эффективно при нейропатическом.

Особенности терапии болевого синдрома

Лечение напрямую зависит от причины боли и ее характера (ноцицептивный, нейропатический). В арсенале средств присутствуют как консервативные методики с использованием медикаментозных средств и физиотерапии, так и радикальные хирургические методы.

Лекарственная терапия:

  • обезболивающие – анальгетики, анестетики;
  • противовоспалительные – преимущественно НПВС, реже – инъекции кортикостероидов;
  • миорелаксанты;
  • спазмолитики;
  • седативные препараты.

Внимание! Самостоятельный прием обезболивающих средств без воздействия на причину недуга может затруднить диагностику, усугубить ситуацию и сделать дальнейшее лечение неэффективным.

Методы физиотерапии улучшают усвоение медикаментозных средств, снимают воспаление, отечность, спазмы, повышают регенерацию, расслабляют мышцы, успокаивают нервную систему. 

На практике применяют:

  • УВЧ;
  • токовую терапию;
  • грязевые компрессы;
  • электрофорез;
  • массаж;
  • иглоукалывание;
  • гирудотерапию.

При нарушениях опорно-двигательной системы широко применяют метод иммобилизации поврежденных участков – шины, гипсовые повязки, корсеты, воротники, бандажи.

Хирургическое лечение является крайней мерой и применяется только в том случае, если консервативные методы неэффективны.

На заметку! Боль – универсальный симптом для патологических процессов, поэтому его лечением занимаются врачи самых различных специальностей – терапевты, невропатологи, гастроэнтерологи и др. В экстренных случаях, при остром болевом синдроме может потребоваться срочная помощь реаниматологов, травматологов, хирургов.

Профилактические меры

В целях предотвращения ангиосиндрома, придерживайтесь некоторых общих рекомендаций:

  • избегайте травм, в особенности с поражением позвоночника, черепа, суставов;
  • следите за своей осанкой – тренируйте, но не перегружайте мышцы спины;
  • практикуйте умеренные физические нагрузки – гиподинамия, также как и перенапряжение, плохо влияет на состояние опорно-двигательной системы, вызывая со временем артралгию и/или невралгию;
  • при наличии заболеваний (острых, хронических) обеспечьте их своевременное лечение;
  • поддерживайте нормальный вес тела, не допускайте ожирения или дистрофии тканей;
  • откажитесь от неудобной одежды и обуви – они вызывают боли, связанные с нарушением кровообращения и деформацией скелета;
  • избегайте длительных нервных стрессов и психологических перегрузок;
  • регулярно проходите профилактические осмотры в клинике по месту жительства.

Очень важно обращаться к врачу при первых же признаках болевого синдрома. Решение перетерпеть или заняться самолечением может дорого обойтись вашему здоровью!

Источник: https://www.polyclin.ru/articles/bolevoj-sindrom/

Боль

Механизм возникновения боли при воспалении

ГАМКА-рецептор — лиганд-зависимый ионный канал в химических синапсах нервной системы, который тормозит передачу нервного возбуждения и управляется с помощью ГАМК (основного нейротрансмиттера мозга).

Это, наряду сГАМКС-рецептором, один из двух ионотропных ГАМК-рецепторов, отвечающий за реакцию организма на гамма-аминомасляную кислоту.

Помимо места, связывающего ГАМК, рецепторный комплекс содержит аллостерические сегменты, способные связывать бензодиазепины, барбитураты, этанол, фуросемид, нейростероиды и пикротоксин.

Морфология

Схема строения субъединицы ГАМКA-рецептора.
Слева — топология субъединицы. Большой внеклеточный N-концевой домен несёт характеристический цистеиновый мостик (Cys-Cys), который присутствует во всех пентамерных ионных каналах, и места связывания агонистов и модуляторов.

Трансмембранные домены показаны в виде цилиндров (1-4) с доменом ТМ2, выстилающим ионный канал (оранжевый). Крупнейшая внутриклеточная петля (между доменами ТМ3 и ТМ4) несёт места связывания многочисленных внутриклеточных модуляторов и сегменты, участвующие в стабилизации и фиксации рецептора в клеточной мембране.

В процентах показаны относительные пропорции молекулы субъединицы рецептора, которые находятся по разные стороны плазматической мембраны и внутри неё.
Справа — четвертичная структура рецептора.

Пентамерный комплекс субъединиц формирует нативный ГАМКА-рецептор, при этом домены ТМ2 каждой субъединицы расположены так, что формируют ионный канал, по которому проходят анионы Cl- и НСО3-после активации рецептора агонистом (ГАМК).

Ионотропные ГАМКА-рецепторы впервые были выделены из бычьего мозга в 1987 году, и их структура тогда была определена как состоящая из двух субъединиц. Но позже, благодаря методикам молекулярного клонированиябыло выделено большое количество разных субъединиц, которые могут входить в состав этого рецептора.

Перечень субъединиц включает семь различных семей, многие из которых насчитывают более чем один вид белка. Это семьи, α (6 изоформ), β (три изоформы), γ (три изоформы), а также δ, ε, π и θ (одна изоформа в каждой). Гомология (сходство) в последовательностях аминокислот между изоформами одной семьи достигает по меньшей мере 70 %, в то время как между представителями разных семей — меньше чем 40 %; подробнее о свойствах рецепторов, которые образуются различными комбинациями субъединиц, см. в таблице 1.

Каждый функционирующий ГАМКА-рецептор представляет собой гетеропентамер, где все пять субъединиц имеют одинаковую третичную структуру.

Эта структура состоит в наличии большого N-терминального домена, характеристическим признаком которого для этого типа рецепторов является дисульфидный мостик между двумя остатками цистеина (так называемая «cys-cys-петля») — черта, присущая всем ионно-канальным рецепторам.

Также на N-терминальном домене находятся многочисленные места связывания различных лигандов и участок, который активирует рецептор при связывании с ним молекул ГАМК.

За N-терминальным доменом идут четыре трансмембранных домена (ТМ1-4), среди которых ТМ2 вводит внутреннюю выстилку просвета ионного канала.

Между доменами ТМ3 и ТМ4 находится большой внутриклеточный регион, который содержит сегменты, применяемые для фосфорилирования с помощью протеин-киназ, а также места присоединения многочисленных фиксирующих и проводящих протеинов.

За доменом ТМ4 расположен очень короткий С-терминал. В целом, количество аминокислотных остатков, которые составляют третичную структуру одной субъединицы, равно примерно 400.

Большое количество типов субъединиц ГАМКА-рецептора (всего 16) приводит к большому количеству структурно отличных ГАМКА-рецепторов, которые могут быть теоретически ими сформированы. Но практически in vivoуровень многообразия функциональных ГАМКА-рецепторов является намного меньшим.

Благодаря комплексным молекулярно-биологическим исследованиям было установлено, какие именно комбинации субъединиц могут формировать функциональные ГАМКА-рецепторы — см. Таблицу 1.

При этом надо заметить, что не все искусственно синтезированные нормально функционирующие формы рецепторов, приведенные в таблице, в настоящее время найдены в мозге.

Функциональные свойства

Исследования рекомбинантных ГАМКА-рецепторов показали, что функциональные свойства ГАМКА-рецепторов во многом определяются составом субъединиц рецептора. В целом, доказанными могут считаться следующие закономерности:

  • Отсутствие β-субъединицы в составе рецептора заметно уменьшает или даже полностью блокирует чувствительность к ГАМК;
  • Создание комбинаций α-β увеличивает чувствительность к ГАМК, но полученные таким образом каналы имеют относительно низкую проводимость (12-18 pS). Также эти рецепторы нечувствительны к бенздиазепинам и могут быть ингибированы с помощью низких концентраций Zn2+ (~100-200 нМ);
  • Привлечение γ-субъединицы, что приводит к формированию комбинаций α-β-γ, незначительно снижает чувствительность ГАМК сравнению с α-β-рецепторами; также таким рецепторам присуща аллостерическая модуляция бенздиазепинами и заметно меньшая чувствительность к ионам Zn2+ (Около 200—500 μМ). Проводимость ионного канала у рецепторов с таким составом субъединиц примерно на 30 % выше (28-31 pS), чем у форм α-β. Наличие субъединицы γ2, кроме того, стимулирует формирование кластеров (тесных групп) рецепторов на постсинаптической мембране химических синапсов.

Место связывания ГАМК

Места связывания ГАМК и бенздиазепинов на ГАМКА-рецепторе Пентамерная структура протеина демонстрирует расположение α, β и γ-субъединиц в большинстве ГАМКА-рецепторов. Участки связывания агонистов (синие) формируются на контактной поверхности между субъединицами разных семей, включая в себя несколько аминокислотных остатков как α, так и β субъединиц.

Аналогично сформирован единый участок, где связываются бензодиазепины (красный) между α и β субъединицами. Показаны аминокислотные остатки, которые причастны к формированию указанных участков связывания.

В настоящее время считается, что в состав сегмента связывания ГАМК на ГАМКА-рецепторе входят аминокислотные остатки как от α-, так и β-субъединицы.

При этом в составе β-субъединицы для формирования участка связывания ГАМК критическими являются два домена, содержащие аминокислоты YGYT (однобуквенный код, см.

статью «аминокислота») — остатки 157—160 субъединицы β2 (здесь и далее буква обозначает однобуквенный код аминокислоты, цифра — номер остатка в цепи молекулы, начиная с N-конца); и, также,YGSY — остатки 202—205.

Однако, согласно некоторым теориям, последний домен может быть ассоциирован с механизмом конформационной передачи в процессе открытия ионного канала, а не собственно с участком связывания ГАМК. Перечисленные выше остатки взаимодействуют с остатками F64, R66, S68, R120 субъединицы α1 — таким образом, сегмент связывания ГАМК сформирован на поверхности контакта α- и α-субъединиц.

Аллостерическая модуляция: бензодиазепиновый участок

Исследования рекомбинантных рецепторов показали, что одновременное наличие α- и γ-субъединиц является необходимым для возможности аллостерического регулирования[en] ГАМКА-рецептора с помощьюбензодиазепинов. При этом были идентифицированы несколько критически важных аминокислотных остатков —Н101 у α1-субъединицы и F77 γ2-субъединицы — которые влияют на активность связывания.

Кроме того, важную роль играет остаток Т142 у субъединицы γ2, который влияет на эффективность бензодиазепинов.

Интересно, что остаток F77 у субъединицы γ2 гомологичен F64 субъединицы α1, что имеет активное влияние на эффект ГАМК.

Таким образом, сегмент связывания бензодиазепинов, локализованный на поверхности между субъединицами α и γ, возможно, эволюционно возник из участка связывания агониста (то есть ГАМК).

Набор субъединиц, который формирует нативный рецептор, особенно что касается различных изоформ γ и α субъединиц, может оказывать влияние и на фармакологию бенздиазепинов.

Лиганды бенздиазепинового ряда могут действовать как частичные или полные агонисты, потенцирующие действие ГАМК; как антагонисты, которые не имеют никакого влияния на действие ГАМК, но предотвращают действие агонистов-бензодиазепинов; и как частичные или полные обратные агонисты, которые ингибируют активацию рецептора с помощью ГАМК, действуя на бенздиазепиновый участок. Эффекты обратных агонистов могут быть ингибированы антагонистами бензодиазепинового ряда. Рецепторы, которые включают α1- и βіγ2 субъединицы (где i=1-3), имеют высокое родство к бензодиазепинам, диазепаму, CL218872, изолпидему (часто называются рецепторами или лигандами первого типа). CL218872 и золпидем имеют гораздо более низкое сродство с рецепторами, содержащими α2-α3 и α5βіγ2 субъединицы (рецепторы второго типа). Следующая группа рецепторов, α4- и α6βіγ2 — рецепторы, является диазепам-нечувствительной, но способной связывать частичный обратный агонист, Ro-15-4513. В субъединицах α4 и α6 отсутствует критически важный для α1 аминокислотный остаток Н101, который заменен наагринин. Такие диазепам-чувствительные рецепторы называются рецепторами третьего типа.

β-субъединицы и ионный канал

β-субъединицы рецептора сначала считались фармакологически пассивными; тем не менее, недавние исследования показали, что их наличие в составе нативного рецептора является критически необходимым условием для его функционирования, а различные конформации β-субъединиц могут влиять на эффект лигандов, которые с этими субъединицами непосредственно не связаны (например, на эффекты лореклезола). Во всех известных на настоящее время случаях воздействия на эффекты лигандов ГАМКA-рецептора со стороны его β-субъединиц разница в рецепторном ответе обусловлена мутациями (то есть заменами) одного и того же аминокислотного остатка — на позиции 290 в сегменте ТМ2. В случае β1-субъединицы это место занимает серин, и эффект лореклезола при этом не меняется или ингибируется; в случае β2-субъединицы на этом месте находится аспарагин, который заметно потенцирует (увеличивает) эффект лореклезола и ряда других соединений.

Другой остаток, который сильно влияет на чувствительность αβ-вмещающих ГАМКA-рецепторов — это Н267, который находится на внешней части домена ТМ2. Этот остаток гистидина формирует часть сегмента связывания Zn2+, делая рецептор чувствительным к ингибированию ионами цинка в концентрации около 100 нМ.

Локализация этого аминокислотного остатка внутри хлорного канала рецептора и тот факт, что двувалентный катион цинка может проникать в канал, приспособленный для прохождения одновалентных анионов, независимо от того, активирован рецептор или нет, являются признаками локализации ион-селектирующей части рецепторной молекулы и механизма открытия канала на противоположном конце рецептора.

Таблицы

Таблица 1. Формы ГАМКA-рецепторов, найденные в нервной системе

Комбинация субъединицРаспространение и свойства
α1βγ2Самая обыкновенная изоформа, ~40% всех ГАМКА-рецепторов; широко распространена в химических синапсах нервной системы.

α2βγ2Довольно обычная, также широко распространена.
α3βγ2Не такая обычная, как две предыдущие, широко распространена.
α4βγ2/δОтносительно редкая, найдена в гиппокампе и таламусе. Возможно, является внесинаптическим рецептором.

α5βγ2Относительно редкая, найдена в гиппокампе.
α6βγ2/δНайдена лишь в гранулярном слое мозжечка и в нервных клетках улитке уха. Возможно, является внесинаптическим рецептором.

α1α2-6βγ2Рецепторы, которые содержат две разные формы α-субъединицы, вероятно, являются очень редкими, если вообще такая комбинация способна формировать функциональный рецептор. Об их существовании можно утверждать, основываясь на результатах иммунных реакций с использованием селективных сывороток.

α2α3-6βγ2Относительно редкая, если вообще способна формировать функциональные рецепторы.
α3α4-6βγ2Относительно редкая, если вообще способна формировать функциональные рецепторы.

Таблица 2. Свойства ГАМКA-рецепторов

Субъединицы ГАМК-А рецептора человека

Существуют следующие субъединицы[1]:

  • Шесть α субъединиц (GABRA1, GABRA2, GABRA3, GABRA4, GABRA5, GABRA6)
  • Три β субъединицы (GABRB1, GABRB2, GABRB3)
  • Три γ субъединицы (GABRG1, GABRG2, GABRG3)
  • δ-субъединица (GABRD), ε-субъединица (GABRE), π-субъединица (GABRP), θ-субъединица (GABRQ)

Примечания

  1.  Martin IL and Dunn SMJ. GABA receptors A review of GABA and the receptors to which it binds. Tocris Cookson LTD.
  • Bormann J (2000): The «ABC» of GABA receptors. Trends Pharmacol Sci 21:16-19.
  • Feigenspan A, Wassle H, Bormann J (1993): Pharmacology of GABA receptor Cl- channels in rat retinal bipolar cells. Nature 361:159-162.
  • Fritschy J-M, Mohler H (1995): GABAA receptor heterogeneity in the adult rat brain: differential regional and cellular distribution of seven major subunits. J Comp Neurol359:154-194.
  • Hosie AM, Aronstein K, Sattelle DB, Ffrench-Constant RH (1997): Molecular biology of insect neuronal GABA receptors. Trends Neurosci. 20:578-583.
  • Jones A, Korpi ER, McKernan RM, Pelz R, et al. (1997): Ligand-gated ion channel subunit partnerships: GABAA receptor 6 subunit gene inactivation inhibits delta subunit expression. J Neurosci 17:1350-1362.
  • Korpi ER, Grunder G, Luddens H (2002): Drug interactions at GABAA receptors. Prog Neurobiol 67:113-159.
  • Moss SJ, Smart TG (1996): Modulation of amino acid-gated ion channels by protein phosphorylation. Int Rev Neurobiol 39:1-52.
  • Rabow LE, Russek SJ, Farb DH (1996): From ion currents to genomic analysis: Recent advances in GABAA receptor research. Synapse 21:189-274.
  • Rudolph U, Crestani F, Benke D, Brunig I, et al. (1999): Benzodiazepine actions mediated by specific γ-aminobutyric acid (A) receptor subtypes. Nature 401:796-800.
  • Smith GB, Olsen RW (1995): Functional domains of GABAA receptors. Trends Pharmacol Sci 16:162-168.
  • Whiting PJ, McKernan RM, Wafford KA (1995): Structure and pharmacology of vertebrate GABAA receptor subtypes. Int Rev Neurobiol 38:95-138.

Источник: https://edu.volgmed.ru/mod/book/tool/print/index.php?id=3889

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.